問題 サーカディアンリズムの周期はどれか。 覚えておきたい｜コルチゾールとメラトニンの働き


生物時計のしくみは図１１に示されています。視交叉上核からの神経伝達経路は眼から入った光の信号が視神経を経て視交叉上核へ伝えられ、上頚神経節を経て、松果体に達する神経系路を持っています。松果体はメラトニンというホルモンが産生され、血中メラトニン量は夜に高値を示し、昼間にはほとんど検出されません（図１１）。


実験用マウスはメラトニンを合成できないので合成できるようにした

メラトニンは夜間に分泌され、睡眠の誘導や概日リズムの制御に関与するホルモンです。分泌されたメラトニンは、膜受容体タンパク質であるGPCRの一種のメラトニン受容体に結合し、メラトニン受容体がGiタンパク質三量体を介して細胞内に抑制性シグナルを伝達することで、最終的に睡眠の誘導などの生理作用をもたらします。これらの生理作用の重要性から、メラトニンおよびメラトニン受容体は、睡眠障害などの治療標的として注目を集めており、多くの作動薬が開発され、臨床に用いられていますが、これらの薬剤がどのようにしてメラトニン受容体に作用してシグナルを伝えるのかに関してはあまり分かっていませんでした。

メラトニンは，松果体でビタミンB12の作用によりセロトニンから生合成されます。メラトニン分泌は，その作用により，睡眠初期のノンレム睡眠（大変深い睡眠）を実現します。睡眠初期のノンレム睡眠（大変深い睡眠）の効果をまとめると以下のようになります。
(1) 大脳皮質を充分に休めるための睡眠。

(2) 成長ホルモンによる身体の成長，修復および疲労回復を助ける睡眠。

(3) コルチゾールの分泌を抑制する睡眠。就寝中に持続的にコルチゾールが出続けると，血糖値が高くなり過ぎたりして，成人病を来す恐れがあります。さらに，コルチゾールが過剰に脳に運ばれると，記憶を定着させるために大事な海馬という器官が侵害されます。

(4) 嫌な記憶を消去する睡眠。嫌な記憶は，ストレスになり，安定した睡眠を阻害するのみならず，ストレスホルモンであるコルチゾールを大量に分泌させてしまい，海馬を侵害します。

(5) 脳細胞を修復・保護する睡眠。睡眠を誘発する物質（睡眠物質）の一つである酸化型グルタチオンは，日中に蓄積されていき，ある程度溜まると眠気を生じさせます。そして，入眠するとニューロンの過剰活動により出来た細胞毒などから脳細胞を保護します。

メラトニン | 看護師の用語辞典 | 看護roo![カンゴルー]

近年、X線結晶構造解析によって、睡眠障害の治療薬が結合した状態でメラトニン受容体の立体構造が報告され、薬剤の認識機構などが解明されました。しかし一連の構造解析では、受容体の安定化のために様々な変異が導入された、生理活性を示さないような変異体が用いられていました。そのため、受容体を活性化状態にする作動薬が結合しているにも関わらず不活性化型の構造を示しており、生理的な状況を反映していない状態でした。以上から、メラトニン受容体がリガンドによって活性化するメカニズムは不明なままであり、治療薬の開発に求められる詳細な作動メカニズムは解明されていない状況にありました。

今回、東京大学大学院理学系研究科の濡木理教授らのグループは、クライオ電子顕微鏡による単粒子解析法でメラトニン受容体MT1とGiタンパク質三量体で構成されるシグナル伝達複合体の立体構造を解明しました。さらに国内外の複数の研究室との共同研究の下で機能解析やバイオインフォマティクス解析を行い、受容体の活性化メカニズムやGiタンパク質三量体と選択的に結合する機構を明らかにしました。この研究成果により、睡眠障害の治療薬開発が促進されると共に、GPCRとGタンパク質との選択的なシグナル伝達に関する研究が進展することが期待されます。

メラトニン関連サーカディアン血圧変動に対する光曝露およびADMAの影響 ..

このようにメラトニンは昼間の明暗サイクルにより変化することから内因性リズムを持つ生物時計に２４時間の指標を与える働きをしています。またメラトニンは生物時計の文字盤の役割もしています。すなわち夕方から夜間にかけて血中メラトニン量が増加すると、視交叉上核と全身の臓器にあるメラトニン受容体に情報が伝えられ、夜間、休止した方がよい各臓器に生体変化を起こさせます。すなわち脳では睡眠中枢を優位に働かせて睡眠を起こさせ、副交感神経を優位に保つことにより自律神経系を鎮静させ、代謝では同化作用を起こし、免疫系を賦活させるのです。昼間に血中メラトニンが低下、消失すると脳の覚醒中枢が優位になり、目覚めて活動し、自律神経系においても交感神経系支配が優位となり、内分泌系機能もそれに適した状態がつくられるのです。

メラトニンには催眠作用があるため、欧米では睡眠薬としてドラッグストアなどで販売されています。

樋口重和、李相逸「光のサーカディアンリズムとメラトニン分泌への作用の個人差」照明学会誌、第99巻第1号、2015年

以上のような睡眠と覚醒に関する２つの機構、すなわち、睡眠の質に関連するレム睡眠とノンレム睡眠の機構と一日のリズムに関連する生物時計の機構は、密接な相互作用を持ちながら、夜には良い睡眠をもたらすと共に昼間には良い活動性を作り出すのです。

メラトニンは生体リズム調節に重要な役割を果たしています。睡眠・覚醒リズムやホルモン分泌リズムなどの概日リズム（サーカディアンリズム）の調整作用があります。


メラトニンは体内時計と呼ばれるサーカディアンリズムを整えてくれます。 ..

メラトニンは，習慣的就床時間の１〜２時間前から分泌され始め，深部体温が最低になる１〜２時間前にピークを迎えます。つまり深部体温が最低になる時間は朝の４時頃ですから，深夜２〜３時頃がピークになります。メラトニンは，サーカディアンリズムに従い夜に分泌され，光刺激によって分泌が抑制されるので，「ドラキュラホルモン」とも呼ばれます。メラトニンは，入眠作用や睡眠維持作用があります。また，サーカディアンリズムの強い同調因子で，夕方〜深夜のメラトニンはサーカディアンリズムの位相を前進させます。一方，コルチゾールは，睡眠初期のノンレム睡眠（大変深い睡眠）で分泌が抑制され，朝の起床前後で分泌は最大値示します。コルチゾールは，血糖値維持や肝臓における糖新生促進などの作用があります。これは日中に活発に過ごすために使われ，夜に向けて減少していきます。そして，ストレスに耐えて生活するためにも重要な役割を果たしており，「ストレスホルモン」とも呼ばれています。

朝太陽の光を浴びると目の視交叉上核から脳の松果体に信号が送信され、その14時間後に睡眠ホルモンのメラトニンが松果体から分泌されます。

以上の通り，良質の睡眠を実現する上でメラトニンの分泌は不可欠ですが，この「ドラキュラホルモン」といわれるメラトニンは，ちょっとしたことで分泌が抑制されてしまいます。そこで，以下に，メラトニンの分泌を抑制してしまう主なものを挙げます。
(1) 寝る前２〜３時間の，200〜300ルクス以上の光刺激，特に商店街の明かりやコンビニの照明はNGです。また，テレビやパソコンのモニタの明かりもNGです。

(2) 寝る前２〜３時間の，刺激物の摂取，特にコーヒーや緑茶などカフェインの入ったものはNGです。カフェインはメラトニン分泌を強力に抑制します。

(3) 睡眠環境（寝室）における30ルクス以上の明かりはNGです。ロウソクの明かりは15ルクス位です。0.3ルクス位が理想的です。障子越しの月明かりです。理想的な睡眠環境に関しては，次回に詳細に説明します。

Keywords: 体内時計、サーカディアンリズム、メラトニン、睡眠

最初に，私たちが寝ている間に身体の中で何が起きているかをお話しします。睡眠とホルモンに関する解説です。 睡眠に関連したホルモンは，２つに大別できます。１つは，「寝ている間」に分泌されるホルモンです。そして２つ目は，「夜」に分泌されるホルモンです。つまり前者は睡眠に依存したホルモンであり，後者はサーカディアンリズムに関連したホルモンです。睡眠に依存したホルモンの代表格は，成長ホルモンやプロラクチンです。一方，サーカディアンリズムに関連したホルモンの代表格は，メラトニンとコルチゾールです。 成長ホルモンは，身体の成長，修復および疲労回復の役割を果たします。そして，睡眠初期のノンレム睡眠（大変深い睡眠）時に最大の分泌量を示します。プロラクチンは，睡眠開始直後から分泌され，朝方に向かって増大します。乳汁分泌促進，ストレス耐性の増加，身体修復の作用があります。睡眠時には，自律神経の副交感神経が働き細動脈が弛緩し，成長ホルモンやプロラクチンが身体の隅々に運ばれることになります。とりわけ，睡眠の初期段階でしっかり寝ると， 身体の疲労が取れます。

小児期のサーカディアンリズム・メラトニンと成長や肥満に関する研究

持って生まれたものや年齢にも左右されず、先端の皮膚科学により、
肌の美しさは、きっと永らえることができる！
今回の取材により、肌の明るい未来が見えてきました。

概日リズム（サーカディアンリズム）の調節に関わっている。 twitterでシェアする · facebookでシェアする

美肌は夜つくられる、という定説は、本当だった、ということがわかった今回の取材。そして、互いに呼応しているメラトニンとサーカディアンリズム、自己修復機能など、すべてに働きかけるようなケアが私たちには欠かせないことを改めて実感しました。

眠り、リズムと健康② | NCNP病院 国立精神・神経医療研究センター

次に，夜の適切な過ごし方を，次に挙げます。参考にしてください。
(1) 夜７〜８時以降は，強い光に当たらないようにしましょう。この時間帯の強い光は，サーカディアンリズムの位相を後退させてしまいます。一般的家庭の室内照明は300ルクス程度です。この程度なら大丈夫ですが，商店街の明かりやコンビニの照明はNGです。

(2) 寝る２〜３時間前までに入浴を終えましょう。メラトニンは体温を下げ，それによって入眠するのですが，寝る前２〜３時間に入浴すると，体温が上昇してしまいメラトニンの効果を相殺してしまいます。

(3) 寝る２〜３時間前に食事を終えましょう。遅い時間帯の食事もサーカディアンリズムを乱してしまいます。

(4) 寝る前の２〜３時間は，コーヒーや緑茶などの刺激物は避けましょう。出来れば，夜食も避けるべきです。

(5) 寝る２〜３時間前は，部屋を暗くして勉強しましょう。実は，学習スタンドなどの照明もメラトニン分泌を抑制してしまいます。これでは勉強が出来ない！ことになってしまいますが，実は秘策があります。室内の照明や学習スタンドの照明を，白色から電球色（赤みがかった色）にすればOKです。メラトニン分泌は青色成分の光に顕著に抑制されますが，暖色系の光では比較的抑制されません。また，私の研究室では，白色光や青色光に比べ，黄色光（電球色系）の照明下で高次認知機能作業の成績がアップする結果が出ています。更に，黄色光（電球色系）で疲労が少なく長時間成績が下がりませんでした。
そして，これまでは「蛍光灯やLED照明を昼光色系（寒色）を電球色系（暖色）に変えてもメラトニン分泌を抑制してしまうので，照明機器自体を白熱電球に変えなければならない」と考えられてきましたが，近年では「必ずしも白熱電球に変えずとも，これらの照明機器でも昼光色系を電球色系に変えるだけで睡眠の質が高まり，記憶の精度が高まるという研究結果がでています。私の研究室でも，この効果を確認しています。最近では，電球色系の蛍光管やLED管が販売されており，照明機器を本体ごと取り替えなくても，内部の蛍光管やLED管だけを変えることができます。勉強部屋や学習スタンドの照明環境を変えてみては如何でしょうか。

日が暮れて夜になり、眠りホルモンと呼ばれるメラトニンが分泌され ..

睡眠は我々の生命維持に必須であり、ホルモンなど多様な情報伝達物質で制御されます。本研究で着目したメラトニンは特に睡眠の誘導で中心的な役割を果たし、その過程ではGPCRの一種であるメラトニン受容体とGiタンパク質三量体による神経細胞の活動を抑制するシグナルが重要となります。メラトニン受容体は睡眠障害に対する治療標的として注目され、2010年に不眠症治療薬ラメルテオン（商品名ロゼレム）が承認されています。そのため、メラトニン受容体を含むシグナル伝達複合体の構造決定は睡眠のメカニズムの原子レベルでの理解のみならず、より効果的な薬の開発に貢献します。近年メラトニン受容体の結晶構造が報告されましたが、これらは不活性型構造を示しており、メラトニン受容体の活性化に伴う構造変化やシグナル伝達因子であるGiタンパク質三量体と選択的に共役する機構は不明なままでした。

カディアンリズム〔circadian rhythm（circはおおよ

今回、東京大学大学院理学系研究科の岡本紘幸大学院生、西澤知宏准教授（研究当時）、濡木理教授らの研究グループは、クライオ電子顕微鏡による単粒子解析法を用いて、リガンドが結合し活性化したメラトニン受容体MT1およびGiタンパク質三量体で構成されるシグナル伝達複合体の立体構造を解明しました（図1）。これにより、メラトニン受容体が活性化するメカニズムを明らかにしました。さらに、東北大学の井上飛鳥准教授の開発したGiタンパク質三量体の活性化検出法を用いたメラトニン受容体の変異体解析により、先行研究では明らかとなっていなかった受容体の活性化に重要なアミノ酸残基を新しく特定することに成功しました（図2）。

サーカディアンリズム（概日リズム）って何？ | 看護roo![カンゴルー]

試験開始時に，7 例の被験者は，平均 24.5 時間（範囲，24.2～24.9 時間）の，明確で予測可能な周期を示す，フリーランする概日リズムをもっていた．これらのリズムは，プラセボの投与では影響を受けなかった．メラトニンの投与中には，7 例中 6 例で，このリズムが 24.0 時間の周期に同調された（＜0.001）．同調後は，最初の入眠後の覚醒時間が少なくなり（ = 0.05），睡眠の効率も高くなった（ = 0.06）．3 例は，続いて次の試験に参加した．その試験では，リズムが同調するまでメラトニン 1 日 10 mg を服用し，同調が得られた後は，3 ヵ月かけて 1 日 0.5 mg まで減量した；得られた同調は，最低用量まで減量しても維持されていた．

Circadian rhythm and melatonin hormone

メラトニンは「睡眠ホルモン」と呼ばれ、夜眠っている時に出ているホルモンです。メラトニンは光の影響を受けやすく、日中は光の影響で抑制され、夜になり、暗くなることで、分泌量が増えていく仕組みになっています。メラトニンが不足すると、寝つきが悪くなったり、中途覚醒をするなどの睡眠障害が起こりやすくなると言われています。
一方、セロトニンはメラトニンとは逆で、日中、光をしっかり浴びることで分泌量が増えていくホルモンです。セロトニンは精神のバランスをとる役割があり、セロトニンが不足すると、心のバランスが崩れ、気分が重くなったり、感情のコントロールが不安定になったり、場合によってはうつ状態になることがあります。
メラトニンはセロトニンを原料としていますので、昼間は光を浴びることで、セロトニンの分泌を良くし、夜間は明るい光を抑えて、メラトニンの分泌量を抑制しないようにしていくことが大切です。